Ở phía trên Phnom Penh nó hợp lưu với Tonlé Sap, con sông nhánh chính của nó ở Campuchia. Vào mùa lũ, nước chảy ngược từ sông Mê Kông vào Tonlé Sap.
Bắt đầu từ Phnôm Pênh, nó chia thành hai nhánh: bên phải là sông Ba Thắc (sang Việt Nam gọi là Hậu Giang hay sông Hậu) và bên trái là Mê Kông (sang Việt Nam gọi là Tiền Giang hay sông Tiền), cả hai đều chảy vào khu vực đồng bằng châu thổ rộng lớn ở Miền Tây Việt Nam, dài chừng 220–250 km mỗi sông. Tại Việt Nam, sông Mê Kông còn có tên gọi là sông Lớn, sông Cái.
Tập hợp của cả chín nhánh sông lớn tại Việt Nam được gọi chung là sông Cửu Long.

Bắt đầu từ Phnom Penh, sông chia thành 2 nhánh: bên phải là sông Bassac (sang Việt Nam gọi là Hậu Giang ) và bên trái là Mê Kông (sang Việt Nam gọi là Tiền Giang ).
Cả hai đều chảy vào khu vực đồng bằng châu thổ rộng lớn ở Nam Bộ Việt Nam, dài chừng 220-250 km mỗi sông trước khi đổ ra biển theo nhiều cửa:
Sông Tiền có lòng sông rộng với nhiều cù lao ở giữa dòng, chảy qua Tân Châu (An Giang), Hồng Ngự và Cao Lãnh (Đồng Tháp) đến Cai Lậy (Tiền Giang) thì chia làm bốn sông đổ ra biển bằng sáu cửa:
Sông Tiền có lòng sông rộng với nhiều cù lao ở giữa dòng, chảy qua Tân Châu (An Giang), Hồng Ngự và Cao Lãnh (Đồng Tháp) đến Cai Lậy (Tiền Giang) thì chia làm bốn sông đổ ra biển bằng sáu cửa:
- Sông Mỹ Tho, chảy qua tỉnh lỵ tỉnh Tiền Giang là thành phố Mỹ Tho và phía nam Gò Công, ra biển bằng cửa Đại và cửa Tiểu qua đường sông Cửa Tiểu.
- Sông Hàm Luông, chảy qua phía nam tỉnh Bến Tre, ra cửa Hàm Luông.
- Sông Cổ Chiên, làm thành ranh giới tỉnh Bến Tre-Trà Vinh (tên cũ Vĩnh Bình), đổ ra biển bằng cửa Cổ Chiên và cửa Cung Hầu ( còn gọi cửa Cồn Ngao).
- Sông Ba Lai chảy qua phía bắc tỉnh Bến Tre (tên cũ Kiến Hòa), ra cửa Ba Lai.
- Sông Hàm Luông, chảy qua phía nam tỉnh Bến Tre, ra cửa Hàm Luông.
- Sông Cổ Chiên, làm thành ranh giới tỉnh Bến Tre-Trà Vinh (tên cũ Vĩnh Bình), đổ ra biển bằng cửa Cổ Chiên và cửa Cung Hầu ( còn gọi cửa Cồn Ngao).
- Sông Ba Lai chảy qua phía bắc tỉnh Bến Tre (tên cũ Kiến Hòa), ra cửa Ba Lai.
Hiện nay, cửa Ba Lai đã bị hệ thống cống đập Ba Lai ngăn lại. Hệ thống này nằm trong dự án ngọt hóa vùng ven biển của tỉnh Bến Tre.
- Sông Hậu chảy qua Châu Đốc, Long Xuyên (An Giang), Thành phố Cần Thơ, Sóc Trăng và đổ ra biển bằng ba cửa: cửa Định An, cửa Ba Thắc, cửa Tranh Đề ( hay Trấn Di) .
- Sông Hậu chảy qua Châu Đốc, Long Xuyên (An Giang), Thành phố Cần Thơ, Sóc Trăng và đổ ra biển bằng ba cửa: cửa Định An, cửa Ba Thắc, cửa Tranh Đề ( hay Trấn Di) .
Cửa Ba Thắc khoảng thập niên 1970 đã bị bồi lấp nên sông Hậu chỉ còn hai cửa biển ngày nay.
Ngoài chín cửa nói trên, còn các cửa khác như cửa Bãi Ngao ở phía nam tỉnh Vĩnh Long. Nhà thơ Thượng Tân Thị sáng tác bài thơ có câu:
Đứng ngó quanh về phía Bãi Ngao,
Một trời, một biển, một cù lao...
Đứng ngó quanh về phía Bãi Ngao,
Một trời, một biển, một cù lao...
Về phía Tây Nam lối 100 dặm có cửa Gành Hào là một nơi có nhiều thổ sản như mật ong, sáp trắng...và thủy sản cá cua rất dồi dào.
- Ở Cà Mau còn có Cửa Lớn, một con sông bắt nguồn ở Đầm Dơi chảy ngang Năm Căn rồi đổ ra biển ở vàm Cửa Lớn.
- Ngoài ra còn cửa Bồ Đề chảy ra biển Đông và cửa Ông Đốc chảy ra Vịnh Thái Lan.
Vòng lên phía Bắc vịnh Thái Lan còn có cửa quan trọng khác là cửa Rạch Giá.
Về tên gọi sông Cửu Long, ( hay đồng bằng sông Cửu Long ) trước đây đã có nhiều ý kiến, ngoài nghĩa thông thường ai cũng biết là do các nhánh sông tại Miền Nam chảy ra biển Đông bằng 9 cửa, nên được gọi là Cửu Long ( chín con rồng). Tuy nhiên có người lại cho rằng Cửu Long là tiếng phiên âm từ tiếng Mekongk của Khmer hoặc Mékăng theo tiếng Thái.
Về tên gọi sông Cửu Long, ( hay đồng bằng sông Cửu Long ) trước đây đã có nhiều ý kiến, ngoài nghĩa thông thường ai cũng biết là do các nhánh sông tại Miền Nam chảy ra biển Đông bằng 9 cửa, nên được gọi là Cửu Long ( chín con rồng). Tuy nhiên có người lại cho rằng Cửu Long là tiếng phiên âm từ tiếng Mekongk của Khmer hoặc Mékăng theo tiếng Thái.